雙特異性抗體 (BsAb) 是具有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的抗體，針對(duì)兩種不同的抗原或同一抗原上的兩個(gè)不同表位。雙特異性抗體在臨床上優(yōu)于單克隆抗體（MoAb），在腫瘤免疫治療以及甲型血友病、糖尿病、阿爾茨海默病和眼科疾病等其他疾病的治療中具有廣泛的應(yīng)用。目前，全球已有9種雙特異性抗體獲批，超過180種雙特異性抗體處于臨床前開發(fā)階段，超過50種雙特異性抗體已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

雙特異性抗體如何發(fā)揮作用？

由于雙特異性抗體具有兩個(gè)針對(duì)不同抗原的結(jié)合位點(diǎn)或同時(shí)識(shí)別抗原的兩個(gè)不同表位，因此它們的功能途徑非常靈活。雙特異性抗體有四種主要作用機(jī)制。

• ? 招募并激活免疫細(xì)胞，發(fā)揮殺傷作用

• ? 阻斷雙重信號(hào)通路

• ? 阻斷免疫檢查點(diǎn)

• ? 迫使蛋白質(zhì)復(fù)合物締合 

免疫細(xì)胞的招募和激活

雙特異性抗體的一個(gè)重要作用機(jī)制是激活免疫細(xì)胞。雙特異性抗體有兩個(gè)抗原結(jié)合臂，其中一個(gè)與目標(biāo)抗原結(jié)合，另一個(gè)與效應(yīng)細(xì)胞（常用 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞）上的標(biāo)記抗原結(jié)合，從而激活效應(yīng)細(xì)胞并使其能夠靶向和殺死腫瘤細(xì)胞。 CD3目前是雙特異性抗體開發(fā)的流行免疫細(xì)胞表面靶標(biāo)，具有更強(qiáng)的激活和招募T細(xì)胞的能力。

這種雙特異性抗體的設(shè)計(jì)重點(diǎn)是選擇合理的抗體親和力范圍，以盡可能抑制Fc介導(dǎo)的效應(yīng)功能，同時(shí)對(duì)腫瘤靶點(diǎn)具有更強(qiáng)的特異性。已上市的blinatumomab（靶向CD3×CD19）去除了Fc結(jié)構(gòu)并降低了T細(xì)胞過度激活的風(fēng)險(xiǎn)。兩種抗體均使用不具有完整 IgG 結(jié)構(gòu)的單鏈抗體片段，從而降低了 CD3 親和力。還選擇了腫瘤特異性較高的CD19靶點(diǎn)，安全性相對(duì)較好。

blinatumomab 的作用機(jī)制

阻斷雙信號(hào)通路

腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)可以通過受體酪氨酸激酶（RTK）（包括 Her 家族成員或胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF））來模擬或調(diào)節(jié)。因此，RTK 是腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。針對(duì)RTK的單靶點(diǎn)單克隆抗體已廣泛應(yīng)用于腫瘤治療。然而，腫瘤細(xì)胞可以通過切換信號(hào)通路或通過HER家族成員本身或不同成員之間的同源或異源二聚化激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)來經(jīng)歷免疫逃逸。因此，利用雙特異性抗體藥物同時(shí)干擾/阻斷兩條（或更多）RTK信號(hào)通路或其配體可以減少腫瘤細(xì)胞逃逸，提高治療效果。

阻斷免疫檢查點(diǎn)

隨著免疫治療的發(fā)展不斷進(jìn)步，針對(duì)PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)的單克隆藥物已成為腫瘤治療的重要工具，但免疫檢查點(diǎn)單克隆藥物的臨床療效仍然有限，且療效不佳?；颊呋疾÷嗜匀惠^低。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，免疫檢查點(diǎn)單克隆抗體的聯(lián)合療法比單一療法具有更強(qiáng)的治療效果。因此，基于聯(lián)合藥物產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)，針對(duì)2種免疫細(xì)胞表面抗原的雙特異性抗體藥物已成為研究熱點(diǎn)。

迫使蛋白質(zhì)復(fù)合物締合

雙特異性抗體的兩個(gè)抗原臂可以結(jié)合不同的抗原。可以制造雙特異性抗體，結(jié)合兩個(gè)特定的蛋白質(zhì)分子，形成功能復(fù)合物，可以代替缺失的功能蛋白質(zhì)發(fā)揮作用。

例如，Emicizumab (Hemlibra®) 是一種重組、人源化、雙特異性單克隆抗體，通過橋接 FIXa 和 FX 來恢復(fù)缺失的活化因子 VIII (FVIII) 的功能，以促進(jìn)血友病 A 患者的有效止血。

Emicizumab 的作用機(jī)制

雙特異性抗體的臨床優(yōu)勢(shì)

與傳統(tǒng)抗體相比，BsAb 具有額外的特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)，并已證明具有以下治療優(yōu)勢(shì)。

• 1）介導(dǎo)免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用。

• 2）雙重靶向免疫檢查點(diǎn)，發(fā)揮重疊的功能，有效預(yù)防耐藥性。 

• 3) 增強(qiáng)特異性、靶向性并降低脫靶毒性。雙特異性抗體的兩個(gè)抗原結(jié)合臂可以結(jié)合癌細(xì)胞表面的兩種抗原，有效增強(qiáng)抗體對(duì)癌細(xì)胞的結(jié)合特異性和靶向性，減少脫靶副作用。

• 4）有效降低治療費(fèi)用。例如，與傳統(tǒng)抗體相比，BiTE在組織穿透率、腫瘤細(xì)胞殺傷效率、脫靶率和臨床適應(yīng)癥等方面都具有較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，臨床優(yōu)勢(shì)顯著。尤其是在劑量方面，由于BiTE的治療效果可以達(dá)到常規(guī)抗體的100-1000倍，因此劑量可以低至原始劑量的1/2000，從而顯著降低藥物治療的成本。與聯(lián)合療法相比，雙特異性抗體的成本也遠(yuǎn)低于兩種單一藥物組合的成本。

全球批準(zhǔn)的雙特異性抗體

目前，全球批準(zhǔn)的雙特異性抗體有12種，其中 FDA批準(zhǔn)的雙特異性抗體有7種，包括blinatumomab、emicizumab、amivantamab、tebentafusp-tebn、faricimab-svoa、mosunetuzumab和epcoritamab（表1）。

表 1. FDA 和 EMA 批準(zhǔn)的雙特異性抗體

• ? 2014年，安進(jìn)公司的blinatumomab（Blincyto）被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），具有CD3/CD19雙靶點(diǎn)。 2015年晚些時(shí)候，它獲得了EMA的批準(zhǔn)。 

• ? 隨后在 2017 年，羅氏的 emicizumab (Hemlibra) 被批準(zhǔn)用于治療 A 型血友病引起的出血，通過形成蛋白質(zhì)復(fù)合物作用于 FIXa/FX 因子。 2018年晚些時(shí)候，它獲得了EMA的批準(zhǔn)。

• ? 2021 年 5 月 21 日，FDA 批準(zhǔn)阿米萬他單抗-vmjw (Rybrevant)用于治療成年非小細(xì)胞肺癌患者，靶向表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 和間充質(zhì)-上皮過渡因子 (MET) 通路。而且，Rybrevant于 2021 年 12 月 9 日獲得了在整個(gè)歐盟有效的有條件營銷授權(quán)。

• ? 2022 年 1 月 25 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn) tebentafusp-tebn  （Kimmtrak，Immunocore Limited），一種雙特異性 gp100 肽-HLA 導(dǎo)向的 CD3 T 細(xì)胞接合劑，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜的 HLA-A*02:01 陽性成年患者黑色素瘤。

• ? 2022 年 1 月 28 日，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF) 抑制劑和血管生成素-2 (Ang-2) 抑制劑 Vabysmo (faricimab-svoa) 被批準(zhǔn)用于治療濕性或新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD )）和糖尿病性黃斑水腫（DME）。

• ? PD-1/CTLA-4雙特異性抗體開坦尼®（卡多利單抗注射液，AK104）已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）上市批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌（R/M） CC）在鉑類化療期間或之后出現(xiàn)進(jìn)展的患者。

• ? 2022年6月8日，羅氏宣布?xì)W盟委員會(huì)授予CD20xCD3 T細(xì)胞結(jié)合雙特異性抗體Lunsumio（mosunetuzumab）有條件營銷授權(quán)，用于治療至少接受過兩次治療的復(fù)發(fā)或難治性（R）疾病患者先前的全身治療。 /R) 成人濾泡性淋巴瘤 (FL) 患者。

• ?  2022 年 8 月 24 日，強(qiáng)生旗下楊森制藥公司宣布，歐盟委員會(huì) (EC) 已授予 TECVAYLI®（teclistamab）有條件營銷授權(quán)（CMA），作為單藥治療成人復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓 瘤 患者骨髓瘤（RRMM）。 2022年10月25日，FDA加速批準(zhǔn)Tecvayli。

• ? Ozoralizumab（商品名 Nanozora）是一種人源化單克隆抗體，設(shè)計(jì)用于治療炎癥性疾病。 2022 年，ozoralizumab 在日本獲批用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

• ?  Hoffmann-La Roche Limited（羅氏加拿大公司）宣布，加拿大衛(wèi)生部于2023年3月24日授權(quán)COLUMVI®（注射用格洛菲他單抗） 用于治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）成年患者。

• 2023年5月19日， FDA加速批準(zhǔn)epcoritamab-bysp（Epkinly，Genmab US，Inc.）用于治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。

• ? 順便說一下，Catumaxomab 于 2009 年 4 月 20 日在歐洲獲得批準(zhǔn)。但由于商業(yè)原因，Catumaxomab 在 2013 年自愿從美國市場(chǎng)撤回，并于 2017 年從歐盟市場(chǎng)撤回。

后期管道

雙特異性抗體的后期臨床開發(fā)管道大部分是雙特異性 T 細(xì)胞橋接劑，其作用是重定向和激活表達(dá) CD3 的細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞，以靶向并殺死表達(dá)特定抗原的腫瘤細(xì)胞。

在血液癌癥中，主要靶標(biāo)是 CD20 和 B 細(xì)胞成熟抗原 (BCMA)。在實(shí)體瘤中，主要靶點(diǎn)是CTLA4、PD-1/PD-L1、LAG3、EGFR和HER2/HER3。部分已進(jìn)入3期臨床階段的雙特異性抗體見下表。

精選腫瘤雙特異性抗體處于3期臨床開發(fā)（數(shù)據(jù)來源：參考文獻(xiàn)[1]）

早期管道

在早期臨床開發(fā)中，多種雙特異性抗體針對(duì)現(xiàn)有或創(chuàng)新靶點(diǎn)。在血液腫瘤的治療方面，正在或計(jì)劃注冊(cè)臨床試驗(yàn)的雙特異性抗體包括Regeneron和AbbVie的BCMAxCD3雙特異性抗體、Janssen的GPRC5DxCD3雙特異性抗體talquetamab、MacroGenics的用于治療急性髓系白血病的CD123xCD3雙特異性抗體flotetuzumab和Affimed的用于治療急性髓系白血病的CD30xCD16A雙特異性抗體AFM13外周 T 細(xì)胞淋巴瘤等。

在實(shí)體瘤方面，多個(gè)潛在的注冊(cè) 1/2 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。請(qǐng)參閱下表，了解一些正在開發(fā)的療法的信息。

早期臨床開發(fā)中的精選雙特異性抗體療法（數(shù)據(jù)來源：參考文獻(xiàn)[1]）

未來發(fā)展

全球腫瘤學(xué)雙特異性抗體市場(chǎng)預(yù)計(jì)將迅速擴(kuò)張，到 2027 年銷售額可能達(dá)到 37 億美元。在血液癌癥中，靶向 CD20xCD3 的雙特異性抗體療法預(yù)計(jì)將帶來 CAR-T 細(xì)胞療法和既定靶向療法之外的重要新治療選擇適用于 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤患者。在實(shí)體瘤中，針對(duì)不同 HER2 表位的扎尼達(dá)單抗可能使大量 HER2 陽性胃食管腺癌患者受益。

除了腫瘤的治療之外，雙特異性抗體療法還是治療炎癥性疾病以及其他疾病類型的重要治療方式。它們還具有多種其他作用模式，例如幫助大分子穿過血腦屏障并充當(dāng)激活信號(hào)級(jí)聯(lián)通路的輔助因子。我們期望這種創(chuàng)新的治療方式未來將惠及更多患者。

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